前言
近两年，在新冠疫情的流行和反复中，人们感受到了来自白衣天使的守护，也对他们工作的艰辛、肩负的压力有了更多的认识。如果在医生里面论工作强度与工作压力的话，麻醉师应该可以排在前几名的位置！麻醉师的工作不仅涉及到术前的评估、术中的麻醉与支持，还涉及到术后的监护等。对于麻醉岗位，多数医院实行24小时值班制度，因此麻醉师的工作需要投入大量的体力和脑力，稍有不慎，都会让患者付出生命的代价！[1][2]
据了解，历史上记载最早的全麻药处方来源于中国，它可以追溯到华佗以“麻沸散”刳破腹背，距今已有1000多年的历史。在地球的另一端，麻醉药首次出现则是近200年的事情[3]。虽然时间相距久远，但麻醉药不论在古代还是现代，不论在中医还是西医的发展中都发挥着举足轻重的作用。
1842年，3月30日，一位名叫Crawford Long的美国麻醉医生，为一位患者实施了颈部肿块摘除手术。与以往手术不同的是，他在手术中使用一种叫“乙醚”的化学物质，用来对患者进行全身麻醉。在这之前，简单、粗暴、鲜血淋漓以及高死亡率是人们对外科手术普遍的第一印象。手术现场往往与哭喊、“血腥”和“暴力”联系在一起。以至于外科医生在当时被誉为“拿着手术刀的野蛮人”。在此次手术中，患者平静地躺在手术台上接受了全程的手术，也改变了外科手术的发展进程。但遗憾的是，由于地处偏僻，这项手术直到数年后才为人所知[3]。为了纪念这一天，美国将每年3月30日定为国家医师节。之后，这一节日逐渐在世界范围内推广，并且演变成国际医师节。史学家和社会学家们甚至将现代麻醉的开端视为人类文明发展的分水岭。在上个世纪末美国评选的影响人类文明进程的100项伟大发明中，麻醉也名列第四位[4]。随着时代的发展，麻醉学发挥着越来越重要的作用，麻醉学的概念也发生了延伸。除了传统的麻醉功能，现代麻醉药品还囊括了肌肉松弛、镇痛等功能。在2021年6月2日，药时代发布了一篇《国内麻醉药品行业概览》的文章，对麻醉药品做了分类，文章将麻醉药品分为全身麻醉药、局部麻醉药和麻醉辅助药。如果说乙醚的使用是现代麻醉学的开端，那么肌肉松弛剂的应用则是麻醉学的第二次革命！ 在麻醉药使用初期，外科医生发现患者的肌肉紧张状态会影响手术的进行。当时，仅有的办法是使用更多的麻醉药品，从而使患者进入一个“深麻醉”的状态。但是，麻醉药的大量使用也会导致短暂性呼吸停止等症状。如果不及时处理，不仅会导致心、肝、肾等重要脏器缺氧，也会导致呼吸停止、心跳骤停等严重后果，甚至危及生命。幸运的是，人们从亚马逊部落的毒箭上找到了解药。经过不懈的努力，化学家从中提取出一种化合物，这就是之后著名的“筒箭毒碱”。1942年初，加拿大麻醉医生Harold Griffith首次在外科手术中使用了筒箭毒碱，手术大获成功。这是医生首次在“浅麻醉”的状态下，对患者实现了肌肉松弛[5]。经过100多年的发展，人们对肌肉松弛剂有了更多的了解，肌肉松弛剂的种类也得以了丰富。根据作用时间，肌肉松弛剂可以分为超短效、短效、中效和长效。根据作用方式，可以分为去极化肌松药和非去极化肌松药。去极化肌松药以琥珀胆碱为代表，虽然它有着起效快、时效短等特点，但也容易导致许多不良反应，如窦性心动过缓、高钾血症、眼内压增高等……因此在临床上的应用也受到一定限制。 非去极化肌松药又称竞争性肌松药，能竞争性阻断ACh（乙酰胆碱）的去极化作用，使骨骼肌松弛。由于这类药物起效时间通常与效能成反比，所以需要较大剂量才能缩短起效时间。不过，剂量的上升也会导致“肌松残余”量增多的问题。为了解决这个矛盾性问题，科学家一方面改进了药物结构，得到了兼顾时间与效能的罗库溴铵；另一方面研发出了选择性肌松拮抗剂，使得术后的“肌松残余”能够快速消除。 到目前为止，全球首个且唯一一款已经上市的选择性肌松拮抗剂是Organon（后被先灵葆雅/默沙东收购）发现、默沙东开发的Bridion®（舒更葡糖钠）。它的作用机理是通过选择性地包裹罗库溴铵/维库溴铵，从而降低血液中肌松药的数量，进而拮抗神经阻滞的作用。图-1 舒更葡糖钠作用机理
图片来源：默沙东公司官网[7]
Bridion®最早于2008年在欧洲上市，适应症是逆转手术中由罗库溴铵和维库溴铵引起的神经肌肉阻滞。与胆碱酯酶抑制剂新斯的明相比，舒更葡糖钠使肌力完全恢复所用的时间更短。对于逆转中度肌松的效果，舒更葡糖钠的效果也明显优于新斯的明[8]。对于使用新斯的明无效的深度肌松，舒更葡糖钠也能发挥较好的肌松拮抗效果。中国III期临床研究显示，从深度肌松到TOFr恢复至0.9，使用舒更葡糖钠所用的中位时间为2.3 min，提示舒更葡糖钠可迅速彻底地逆转深度肌松[9]。
基于以上优势，舒更葡糖钠也被誉为麻醉领域近20年重大的药物发现。由于存在巨大的临床需求，根据默沙东的财报显示，舒更葡糖钠的销售额连年攀升，目前已经成长为超10亿美元的“重磅炸弹”药物。
图-2 舒更葡糖钠的结构
图片来源：FDA官网
在我国，据统计每年有约2000万患者接受全麻手术，约30%~60%的患者在术后会出现神经肌肉阻滞，进而出现缺氧、上呼吸道梗阻等不良反应[10]。据了解，Bridion®于2017年进入我国。目前虽然还没有进入医保，但销售额却连年上升。根据米内网数据的数据，2019年至2020年期间，Bridion®在我国城市公立医疗机构终端的销售额分别为7079万元和1.66亿元。舒更葡糖钠在国内的化合物专利已于2020年11月到期，CDE官网显示已有超40款舒更葡糖钠的仿制药处于研发阶段[9]。进展最快的4家企业分别是广东东阳光、江苏恒瑞、齐鲁制药以及上海汇伦。但这4家企业的申请在一年内先后被NMPA拒之门外，接连错失首仿，让未来的竞争格局充满了悬念。纵观历史，分久必合，合久必分是亘古不变的规律。我国快速增长的肌松拮抗药市场也正吸引源源不断的后来者。虽然我国在仿制药方面暂时遇到了挫折，但在创新药领域却有令人惊喜的突破性进展。据了解，奥默医药研发的第二代选择性肌松拮抗剂奥美克松钠（Aom0498）已于近日完成首个适应症的III期患者入组，比预期时间整整提前了4周。Aom0498先后获得国家十二五、十三五“重大新药创制”和国家“重大新药创制”重大科技专项2020的滚动支持，并且有望成为中国唯一、全球唯二的选择性肌松拮抗剂。 根据国内顶级专业学术期刊《中国药理学与毒理学杂志》的报道，Aom0498是一个新的化学分子实体，是奥默医药对环糊精进行结构修饰的产物。Aom0498的结构如下[11]：
根据奥默医药公司官网显示，公司已于2017年完成了Aom0498的I期临床研究，于次年启动II期研究[12],并于2021年完成了所有II期临床研究，目前已完成首个适应症的III期临床研究的所有患者入组。I-II期临床研究结果显示，Aom0498药效显著，可以快速逆转由罗库溴铵诱导的中度和深度神经肌肉阻滞[13]。在安全性方面，Aom0498克服了舒更葡糖钠的过敏、心脏功能异常和出血等副作用；与此同时，在剂型方面还做了改进，使之在存储与运输中的稳定性得到大大提高。基于目前的安全性、有效性数据，在满足巨大的临床需求方面，Aom0498上市后有望不低于甚至超越舒更葡糖钠。在麻醉药发现之前，患者不仅对疾病本身感到恐惧，更对疾病治疗的过程感到恐惧。麻醉药的出现，改变了人类治愈疾病的方式，催生了现代医学的快速发展！但同时，我们也需要清醒地认识，麻醉药的过量使用也曾经让许多人付出了生命的代价。 肌松药的出现，让麻醉药用量减少成为可能。让患者在能够在“浅麻醉”下就能享受无痛、舒适的治疗过程。虽然肌松药的残余也会导致一些其他的风险，如上呼吸道梗阻、缺氧、复视等，但随着选择性肌松拮抗剂的临床应用，这一问题也逐步得到了有效解决！ 在选择性肌松拮抗剂的开发上，Organon和默沙东已经迈出了划时代的第一步，奥默医药正站在巨人的肩膀上勇敢地迈出第二步。相信不久的将来，中国乃至世界的患者都能用上第二代肌松拮抗剂，体验上更加安全、舒适的医疗过程！【1】在一台手术中，麻醉医生的地位有多重要？(中国医学论坛报)【2】热门职业点评：麻醉医生（一点马高报中心）
【3】刘国明.麻醉学的历史发展[J].医学与哲学.1987,7:46-49.
【4】麻醉学发展史——基本概念和发展沿革.(中国医师协会麻醉学医师分会)
【5】肌松药的历史到底有多野?(医学之声)
【6】你了解肌松药吗？该类药品评价分数又如何？（明湛药学）
【7】默沙东公司官网
【8】吴新民教授：舒更葡糖钠的前世今生（vision麻醉眼界）
【9】疗效、经济性，双重获益——肌松拮抗药物临床必要性学术研讨会在京召开（中国医学论坛报）
【10】超10亿麻醉重磅品种「舒更葡糖钠」，齐鲁、汇伦2款仿药同日获批.(贝壳社)
【11】QI You-mao.新型γ-环糊精衍生物Aom0498-1和Aom0498-3的肌松拮抗作用[J].中国药理学与毒理学杂志,2012,26(6):787-792
【12】奥默公司官网
【13】其他公开资料
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